Contexte

Bienvenue à la première partie de la discussion sur les cas d’hypophosphatasie (HPP) 2022.

Entre octobre 2021 et janvier 2022, un questionnaire d’évaluation des besoins auquel ont répondu des spécialistes de toutes les régions du Canada a permis de recueillir des renseignements sur les perceptions et les modèles de pratique actuels.

Principaux enseignements tirés de l’évaluation :
  • Il est admis que la cartographie familiale pourrait accélérer l’identification de nouveaux patients (69 % des spécialistes sont d’accord)

La cartographie familiale pourrait accélérer le diagnostic des nouveaux patients et aider les familles à mieux comprendre la transmission de l’HPP entre les membres de la famille.
[1= pas du tout d’accord, 3 = sans opinion, 5 = tout à fait d’accord]

  • Moins de la moitié des répondants ont eu recours à la cartographie familiale et aux tests génétiques pour identifier de nouveaux patients (46 %).
  • La raison la plus souvent donnée par les répondants de NE PAS utiliser cette approche était la réticence des membres de la famille du patient.

Avez-vous utilisé la cartographie familiale et l’interprétation des tests génétiques pour déceler de nouveaux patients?

Voir l’annexe pour consulter plus de données issues de l’évaluation du diagnostic de l’HPP et de la cartographie familiale!

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Cette série en deux parties a pour but de clarifier les lacunes en matière d’éducation que l’évaluation a permis d’identifier. Chaque numéro présentera une étude de cas et fournira des données supplémentaires sur les meilleures pratiques. Ce numéro, qui constitue la Partie 1, explore les avantages et les difficultés de la mise en œuvre de la cartographie familiale dans la pratique canadienne dans le contexte de l’HPP. Le second numéro, Partie 2, portera sur les meilleures pratiques de traitement.

Nous remercions la Dre Aliya Khan (Université McMaster) et la Dre Sarah Khan (hôpital Credit Valley) pour le contenu du présent issue.

Introduction

L’HPP est un trouble héréditaire rare et potentiellement mortel du métabolisme osseux et minéral. Son incidence est d’environ 1 cas pour 100 000 naissances au Canada et elle est causée par des mutations entraînant une perte de fonction du gène ALPL1 Les mutations de ce gène affectent l’isoenzyme non spécifique des tissus de la phosphatase alcaline (TNSALP) qui est essentielle à la minéralisation des os et des dents, ainsi qu’au fonctionnement normal des systèmes neurologique, rénal et musculo-squelettique.

L’HPP est une maladie très hétérogène dans sa présentation et son degré de gravité.  Il existe six formes cliniques majeures (par ordre de gravité décroissant) : périnatale, infantile, juvénile (grave ou bénigne), adulte et odontologique (odontohypophosphatasie).

Les caractéristiques et symptômes communs sont les suivants² :

  • Activité constamment réduite de la phosphatase alcaline (il convient d’exclure les autres causes de faible activité de la phosphatase alcaline)
  • Minéralisation osseuse réduite responsable du rachitisme chez les enfants et de l’ostéomalacie chez les adultes
  • Fractures et anomalies du squelette
  •  Faiblesse musculaire
  • Insuffisance respiratoire chez les nourrissons
  • Douleurs osseuses/articulaires/musculaires
  • Retard de développement/mobilité réduite
  • Chondrocalcinose
  • Complications rénales : néphrocalcinose, hypercalciurie, néphrolithiase
  • Complications dentaires, dont la perte précoce des dents temporaires
  • Complications neurologiques – crises d’épilepsie, anxiété, agitation, douleur chronique
Comment l’HPP est-elle diagnostiquée?

Le diagnostic clinique de l’HPP repose sur les caractéristiques cliniques, les résultats d’analyses de laboratoire et les caractéristiques radiographiques. Il peut être confirmé par une analyse de l’ADN du gène ALPL. Un diagnostic moléculaire peut cependant ne pas être disponible pour tous les patients atteints d’HPP.  Une évaluation plus approfondie doit être réalisée en présence d’un faible taux de phosphatase alcaline afin d’exclure les autres causes.³ Des taux élevés des substrats naturels de l’enzyme phosphatase alcaline, notamment de vitamine B6, peuvent également indiquer la présence d’une HPP.  Le diagnostic par imagerie comprend une échographie rénale pour détecter une néphrocalcinose ou une néphrolithiase, ainsi que des radiographies du squelette pour déterminer la présence d’anomalies osseuses et d’une chondrocalcinose.

Qu’est-ce que la cartographie familiale et comment est-elle utilisée?

L’HPP peut être transmise selon un mode autosomique récessif ou autosomique dominant. La cartographie familiale est un processus qui permet d’identifier les membres de la famille à risque. Elle peut être utile pour déterminer les personnes susceptibles de porter la maladie et de la transmettre à d’autres. Les tests moléculaires sont des outils très précieux pour confirmer le diagnostic et peuvent être proposés aux personnes à risque.

L’étude de cas suivante, et la discussion qui s’y rapporte, explorent les avantages et les difficultés courantes de l’intégration de la cartographie familiale dans la pratique quotidienne. Elle est présentée, ainsi que la discussion qui suit, dans la langue des auteures.

Case Study

ID: 35-year-old female with a history of recurrent fractures with minimal trauma

Medical History: Depression for several years

Medications: citalopram 20 mg

Allergies: No known drug allergies

Family History: Father had corrective surgery for his skull in infancy

History of Present Illness: Patient recently developed a cough from a respiratory infection and developed multiple rib fractures. Also had a fall from standing height at the age of 25 at which time she sustained bilateral femoral stress fractures.

Was a full-term baby with no respiratory difficulty at birth and had normal muscle tone. She had no known skeletal deformities and met all her developmental milestones. She does recall her mother mentioning that she had “dental issues” as a child. She was recently seen by a dentist who noted significant mobility in her teeth and radiographic evidence of periodontitis. She has not lost any adult teeth. She continues to have ongoing joint pains and generalized fatigue.

Initial investigations revealed a significantly low ALP at 15 (35-120 U/L). Calcium, phosphate, magnesium, PTH and Vit D levels were all within normal limits. She also had a normal CBC and liver enzymes. A 24-hour urine calcium level was also normal. A skeletal survey was done which did not show chondrocalcinosis or other skeletal abnormalities. Renal ultrasound did not show evidence of nephrocalcinosis or nephrolithiasis.

Given her low ALP, history of fractures and dental disease, the suspicion for hypophosphatasia was raised. She had further investigations and vitamin B6 levels were elevated consistent with hypophosphatasia.

Genetic testing was completed which confirmed a heterozygous mutation in the ALPL gene. Genetic testing was subsequently offered to her family members. Her father consented to testing and was found to have HPP as well. Her sister did not consent to genetic testing.

Discussion

When should HPP be suspected?

There is significant heterogeneity in the presentation of HPP due to the various forms of the disease (i.e. infantile versus adult onset of disease).

It is important to routinely evaluate alkaline phosphatase levels and if found to be low this should be investigated further. Individuals who have features of multisystem disease with skeletal, dental, renal or neurologic manifestations should be further evaluated. A low ALP level requires further assessment to exclude the possibility of HPP.

Why use family mapping?

HPP is associated with serious life-altering complications at all ages, and significant mortality especially in patients who manifest in utero or at birth. Early identification and appropriate management is essential.

Family mapping can accelerate the identification of new patients and can shorten the time to diagnosis. This can allow timely intervention before the development of significant disease burden.

Current Challenges

Currently challenges with implementing family mapping using genetic testing include fear and misconceptions around the process of genetic testing. Individuals may also be concerned regarding how a diagnosis may negatively affect them (i.e., impact insurance or employment, or the need to take treatment for a disease they do not necessarily have symptoms of). Individuals may also have limited confidence in the interpretation of the results, as well as access to the required testing.

Considerations/tips for approaching the discussion around family mapping with patients and their families:

  • Emphasize the benefits of testing not just for the individual but also other family members as well (i.e. their children)
  • Inform patients that treatment for HPP is now available and can significantly improve the quality of life

Considerations/tips how to access testing:

  • Patients with a known family history of HPP should discuss this with their healthcare provider to obtain a referral to a metabolic bone disease specialist who can arrange for genetic testing and treatment of disease should it be needed.
Additional Resources
  1. Hypophosphatasia : Canadian Update on Diagnosis and Management³
  2. Investigation of ALPL variant states and clinical outcomes: An analysis of adults and adolescents with hypophosphatasia treated with asfotase alfa

Concluding Remarks

Delays in the recognition and diagnosis of HPP are common. There is an ongoing need to improve understanding and recognition of systemic manifestations of HPP and increase use of family mapping. This is especially important given that enzyme replacement therapy is now available in Canada and use of supportive treatments for specific symptoms and complications can significantly improve health outcomes for individuals with HPP.

It is important to remind patients that knowledge is power, and that the benefits of identifying/confirming an HPP diagnosis significantly outweigh any potential negative effects.

Restez avec nous – la série de discussions de cas sur l’HPP se poursuivra dans la seconde partie qui contiendra des données sur les meilleures pratiques d’évaluation du fardeau de morbidité et du traitement.

Le support pour cette série de cas est fourni par Alexion, AstraZeneca Rare Disease.

Annexe: Commentaires sur l’évaluation des besoins – Diagnostic et cartographie familiale 

 

The HPP needs assessment survey developed in collaboration with Dr. Aliya Khan was distributed to Canadian specialists with an interest/focus in the category.

Responder Demographics

Type of Practice:

Specialty Breakdown:

Provinces represented:

  • British Columbia
  • Alberta
  • Manitoba
  • Ontario
  • Québec
  • Nova Scotia
Diagnosis and Family Mapping

Which of the following do you most associate with the diagnosis of HPP?:
[Responders selected all that apply]

Have you utilized family mapping and genetic testing interpretation to identify new patients?

If no, why?

  • Reluctance from patients’ family members for genetic testing (43%)
  • No clinical manifestations (29%)
  • Other (29%- no further explanation provided)
  • Access (14%)

To what extent do you agree with the following:
[1 being strongly disagree, 3 being neutral and 5 being strongly agree]

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¹ Vogt M, Girschick H, Schweitzer T, Benoit C, Holl-Wieden A, Seefried L, Jakob F, Hofmann C. Pediatric hypophosphatasia: lessons learned from a retrospective single-center chart review of 50 children. Orphanet J Rare Dis. 2020 Aug 18;15(1):212. doi: 10.1186/s13023-020-01500-x. PMID: 32811521; PMCID: PMC7436954.

² Seefried, L., Dahir, K., Petryk, A., Högler, W., Linglart, A., Martos-Moreno, G.Á., Ozono, K., Fang, S., Rockman-Greenberg, C. and Kishnani, P.S. (2020), Burden of Illness in Adults With Hypophosphatasia: Data From the Global Hypophosphatasia Patient Registry. J Bone Miner Res, 35: 2171-2178. https://doi.org/10.1002/jbmr.4130

³ Khan, Aliya & Josse, R. & Kannu, Peter & Villeneuve, J. & Paul, T. & van uum, Stan & Greenberg, C.R.. (2019). Hypophosphatasia: Canadian update on diagnosis and management. Osteoporosis International. 30. 10.1007/s00198-019-04921-y.

Kishnani PS, Del Angel G, Zhou S, Rush ET. Investigation of ALPL variant states and clinical outcomes: An analysis of adults and adolescents with hypophosphatasia treated with asfotase alfa. Mol Genet Metab. 2021 May;133(1):113-121. doi: 10.1016/j.ymgme.2021.03.011. Epub 2021 Mar 26. PMID: 33814268.

Le support pour cette série de cas est fourni par Alexion, AstraZeneca Rare Disease.