Contexte

Bienvenue à la seconde partie de la discussion de cas du Forum 2022 sur les maladies induites par le complément.

L’hémoglobinurie paroxystique nocturne (HPN) est une maladie médiée par le complément, ultrarare et peu reconnue. Malgré sa rareté, cette maladie exige notre attention, car sans une prise en charge adéquate, le taux de mortalité lié à l’HPN est élevé (35 % à 5 ans). ¹ Entre décembre 2021 et janvier 2022, un questionnaire d’évaluation des besoins auquel ont répondu des spécialistes en hématologie de toutes les régions du Canada a permis de recueillir des renseignements sur les perceptions et les modèles de pratique actuels.

Principaux enseignements tirés de l’évaluation :

  • Il subsiste toujours un manque de confiance dans le traitement de l’HPN et l’incertitude plane encore autour de la satisfaction des traitements actuels, des différences entre les inhibiteurs du complément (approuvés et nouveaux) et de la façon dont les nouvelles approches devraient être intégrées dans la pratique avec les normes actuelles. (Données ci-dessous)

Dans quelle mesure êtes-vous d’accord avec les énoncés suivants :
[1=pas du tout d’accord, 3=sans opinion, 5=tout à fait d’accord]

Voir l’annexe pour plus de données

Cette série en deux parties a pour but de clarifier les lacunes en matière d’éducation qui ont été identifiées par le biais de l’évaluation, ainsi que les difficultés rencontrées par de nombreux patients atteints d’HPN au cours de leur parcours (souvent complexe).

 

Ce numéro, qui constitue la Partie 2, porte sur les approches actuelles de la prise en charge et du traitement après confirmation du diagnostic d’HPN.

Nous remercions le Dr Christopher Patriquin (University Health Network – réseau public d’hôpitaux , Toronto) pour le contenu du présent numéro.

Introduction

Après confirmation du diagnostic d’HPN, le patient doit être orienté rapidement vers un traitement.

Le rôle du système du complément dans l’HPN

L’hémolyse intravasculaire médiée par le complément est la caractéristique déterminante de l’HPN classique et représente un facteur important de la maladie. Il ne faut toutefois pas oublier que les plaquettes et les leucocytes correspondant au phénotype HPN sont également des facteurs contributifs, notamment sur le plan du risque élevé de thrombose.

L’HPN est causée par une mutation somatique du gène PIGA, qui est situé sur le chromosome X et intervient dans la première étape de la biosynthèse des ancres du glycosylphosphatidylinositol (GPI). Cette mutation mène à l’inhibition de l’expression des protéines régulatrices du complément CD55 et CD59 sur la membrane, ce qui entraîne une diminution ou une absence de protection contre l’activation du complément et les dommages susceptibles d’en résulter (p. ex., hémolyse intravasculaire des globules rouges). Les événements qui déclenchent l’augmentation de la taille du clone HPN chez certaines personnes et pas chez d’autres restent obscurs.

Figure. Action du complément chez des sujets sains (A) et des patients atteints d’HPN (B). La présence de protéines membranaires, DAF (CD55) et MIRL (CD59), assure la protection d’un globule rouge normal contre l’activation du complément. (B) Une déficience des cellules DAF (CD55) et MIRL (CD59) augmente la sensibilité du globule rouge à l’attaque du complément, ce qui se traduit par une hémolyse. DAF (decay accelerating factor) = facteur accélérant le déclin, MAC (membrane attack complex) = complexe d’attaque membranaire, MIRL (membrane inhibitor of reactive lysis) = inhibiteur membranaire de la lyse réactive.

Figure Reference. Devalet, Bérangère & Mullier, François & Chatelain, Bernard & dogné, jean-michel & Chatelain, Christian. (2014). The central role of extracellular vesicles in the mechanisms of thrombosis in paroxysmal nocturnal haemoglobinuria: A review. Journal of extracellular vesicles. 3. 10.3402/jev.v3.23304.

Options actuellement disponibles :

L’inhibition du complément par l’éculizumab (Soliris) est le traitement standard actuel de l’HPN au Canada. L’éculizumab est un anticorps monoclonal qui inhibe le composant C5 dans la voie terminale de la cascade du complément, bloquant ainsi la formation du complexe d’attaque membranaire. Cet anticorps a révolutionné le traitement de l’HPN. Il inhibe efficacement l’hémolyse intravasculaire, réduit la dépendance aux transfusions, atténue les symptômes et offre une protection contre la thrombose. Il s’est avéré que les patients sous éculizumab ont une espérance de vie proche de la normale et une meilleure qualité de vie (voir les références des essais cliniques ci-dessous).

Données cliniques principales à l’appui de l’innocuité et de l’efficacité :

  • Hillmen P, Young NS, Schubert J, et al. The complement inhibitor eculizumab in paroxysmal nocturnal hemoglobinuria. N Engl J Med. 2006;355:1233-1243.
  • Brodsky RA, Young, NS, Antonioli E., et al. Multicenter phase 3 study of the complement inhibitor eculizumab for the treatment of patients with paroxysmal nocturnal hemoglobinuria. Blood. 2008;111:1840-1847.
  • Hillmen P, Muus P, Dührsen U, et al. Effect of the complement inhibitor eculizumab on thromboembolism in patients with paroxysmal nocturnal hemoglobinuria. Blood 2007; 110 (12): 4123–4128. doi: https://doi.org/10.1182/blood-2007-06-095646
  • Socié G, Caby-Tosi MP, Marantz JL, et al. Eculizumab in paroxysmal nocturnal haemoglobinuria and atypical haemolytic uraemic syndrome: 10-year pharmacovigilance analysis. Br J Haematol. 2019 Apr;185(2):297-310. doi: 10.1111/bjh.15790. Epub 2019 Feb 15. PMID: 30768680; PMCID: PMC6594003.

Un traitement d’appoint/symptomatique administré en complément varie selon l’âge du patient, de son état de santé général, de la présence de troubles associés, de la gravité de l’HPN et du degré d’insuffisance médullaire (IM) sous-jacente. Les options sont notamment :

  • Greffe de moelle osseuse et/ou immunosuppression (p. ex., globuline antithymocyte (ATG), cyclosporine) pour les patients présentant une anémie aplasique grave. L’immunosuppression peut être utilisée concomitamment avec l’inhibition du complément chez les patients dont les deux processus sont actifs simultanément.
  • Des transfusions peuvent être nécessaires chez les patients présentant une hémolyse intravasculaire permanente (rare), une IM associée, des hémorragies ou d’autres causes d’anémie. Il est à noter que les patients sont susceptibles de présenter une hémolyse extravasculaire après l’instauration d’un inhibiteur de C5. De nouveaux traitements sont évalués dans le cadre d’essais cliniques pour tenter de répondre à ce problème iatrogène. Il faut également noter que les corticostéroïdes ne sont généralement pas efficaces dans cette situation et sont associés à un profil d’effets indésirables inacceptable par rapport à l’avantage minimal qu’ils apportent.
  • Les anticoagulants diminuent le risque de thrombose, en particulier si un patient a déjà connu un événement thrombotique, ou à titre de thromboprophylaxie primaire chez les patients ne répondant pas encore aux critères d’approbation du ministère de la Santé, mais qui sont exposés à un risque thrombotique.
  • Les suppléments d’acide folique et de fer contribuent à la production de cellules sanguines pour compenser le renouvellement accru lié à l’hémolyse. Il est à noter que les patients recevant des transfusions très fréquentes peuvent également avoir besoin d’une chélation du fer.

L’étude de cas suivante explore les meilleures pratiques avec les options actuellement disponibles. Elle est présentée, ainsi que la discussion qui suit, dans la langue de l’auteur.

Case Study

A 32-year-old female with PNH not on complement inhibition presents with acute kidney failure.

PNH History: This young patient was diagnosed PNH during a work-up for DAT-negative hemolysis. Her initial flow cytometry showed a GPI-negative granulocyte population of 95.4%, monocytes 93.9%, type-III RBC 29.52%, and type-II RBC 23.99%. Her LDH was approximately 900-1000 u/L (NR 125-220), with reticulocytes 240 x 109/L and undetectable haptoglobin. Despite ongoing intravascular hemolysis, her hemoglobin ranged from 105-115 g/L. Given the current approval criteria for eculizumab, she did not qualify for treatment despite her evidence of intravascular hemolysis. Though anemic, her hemoglobin was consistently above 100 g/L, and approval requires <100 g/L with symptoms or <70 g/L. Though there was a history of abdominal pain, this had not required hospital admission or opioid analgesia. To protect her from development of PNH-related thrombosis, she was started on prophylaxis with rivaroxaban 15 mg and monitored closely.

Comorbidities: irritable bowel syndrome, iron deficiency anemia.

Medications: folic acid 5mg, ferrous fumarate 300 mg daily, rivaroxaban 15 mg daily.

Allergies: NDKA.

History of Presenting Illness: In the winter of 2021, she developed an acute hemolytic crisis triggered by COVID-19 infection. Alongside mild respiratory symptoms, she had worsening abdominal pain, nausea, and on presentation to her local ER had a hemoglobin of 54 g/L, LDH of 2150 u/L, and oliguric acute kidney injury (creatinine 1300 µmol/L and hyperkalemia). She was started on hemodialysis, transfused 2 units of red cells, and eculizumab was arranged to start the next day. Meningococcal vaccinations (ACWY + B) were given and penicillin prophylaxis was started for additional antimicrobial protection.

Investigations did not find a thrombotic explanation for the renal failure. As such, prophylactic anticoagulation – which was changed to tinzaparin in the context of her AKI – was stopped once her LDH normalized. After three weeks, she was able to be weaned off dialysis and had complete renal recovery. At last follow-up, her LDH is in the normal range and she is transfusion-independent with hemoglobin range of 90-100 g/L. Other than headaches associated with the first few eculizumab infusions, she has tolerated treatment well. Once available, she will likely be transitioned to ravulizumab (given q-8-weeks) from eculizumab (given q-2-weeks) to reduce treatment burden.

Discussion

What was the strategy used for the patient in the case (and why)?
The treatment strategy in this case was initially limited to supportive and preventive care. Exceptional access criteria remain quite limiting, with the patient being denied eculizumab at the time of her initial diagnosis. Folate and iron supplementation were started, as was rivaroxaban for thromboprophylaxis. There is increased incidence of thrombosis in PNH patients with LDH values over 1.5x the upper limit of normal, and it remains the most common cause of death in untreated PNH.

The acute hemolytic episode triggered by COVID-19 infection led to profound anemia and oliguric acute kidney failure. Eculizumab was urgently initiated to control complement-mediated intravascular hemolysis and prevent further end-organ damage.

What other factors should be considered when providing therapy?
Outside of clinical trials, complement inhibitor therapy for PNH is restricted by approval criteria essentially unchanged since eculizumab’s approval. Symptomatic anemia is the most common criterion leading to approval; however, there are patients with intravascular hemolysis but without sufficient anemia given robust marrow response. In these patients, prophylactic anticoagulation should be considered to protect patients from thrombotic events. Regular clinical and laboratory monitoring is essential to identify if and when these patients may qualify for targeted therapy and discontinuation of thromboprophylaxis. If, however, a PNH patient experiences a thromboembolic event, anticoagulation would typically be continued assuming no complications or contraindications (e.g. thrombocytopenia).

Terminal complement inhibition is typically well-tolerated. The most common side effect is post-infusion headaches, most likely due to the rapid return of circulating nitric oxide and associated vasodilation. These headaches typically respond to acetaminophen and/or ibuprofen, and become less common and less severe over time. Some patients benefit from pre-infusion acetaminophen which can prevent the onset of headaches entirely.

The adverse event that is most concerning is N. meningitidis infection, including both sepsis (more common) and meningitis. To reduce this risk, patients must be vaccinated and, if complement inhibition is started before 14 days post-vaccination, anti-meningococcal antibiotics should also be prescribed (typically penicillin or azithromycin). Longer-term antibiotics should also be discussed with patients, to protect against the possibility of meningococcal infection from serotypes not covered by current vaccines (i.e. ACWY + B). Patients must be counselled to present to their closest ER should they ever develop symptoms of meningismus or otherwise unexplained fever.

What does the future of PNH treatment look like in Canada?
Therapy for PNH is evolving rapidly, spurred by the availability of therapies that target the underlying complement-mediated hemolysis. New research has focused on different methods of drug delivery (i.e., subcutaneous injections, oral treatments), extending time between doses, inhibition of novel targets and combination therapies for patients not optimally controlled on eculizumab.

Novel Agents include:

  • Ravulizumab: a longer acting intravenous C5 inhibitor now licensed by the FDA and EMA. It is delivered every 8 weeks, and clinical trial evidence showed that it is at least as clinically effective as eculizumab. Ravulizumab is also approved by HC and is available.
  • Pegcetacoplan: a pegylated compstatin analogue which binds to C3. This agent showed significant increases in hemoglobin in the PEGASUS Trial in patients with persistent anemia despite eculizumab.

Other agents which are currently in clinical trial include:

  • Anti-factor B: iptacopan
  • Anti-factor D: danicopan (in combination with C5 inhibition), BCX9930, vemircopan
  • Anti-C5: crovalimab, pozelimab + cemdisiran

Additional Resources:
Previous issues of Forum on Complement (2017) can be accessed at the following link: https://careeducation.ca/reports/forum-on-complement-case-series/?_sf_s=PNH

Concluding Remarks

We now have two decades of experience with eculizumab in the treatment of PNH. This has demonstrated that terminal complement inhibition can reduce hemolysis and associated complications, improve quality of life, and even extend survival in our patients. Mature safety and pharmacovigilance data are also available for eculizumab in PNH and other complement-mediated disorders.

A minority of patients (~10-20%) on standard-dose eculizumab may have incomplete terminal complement inhibition. Response can be improved in some cases by increasing the infused dose and/or frequency; however, other issues such as extravascular hemolysis and associated anemia cannot be corrected. Proximal complement inhibition can address this by reducing the C3 loading and phagocytosis of GPI-negative RBCs. Several novel proximal inhibitors are currently in clinical trial, with a similar focus on improving anemia. Any drug, regardless of its target, will also need to ensure terminal complement-mediated intravascular hemolysis is controlled. We are relatively early on in our understanding of the efficacy and safety of targeting alternative complement proteins, though data thus far are encouraging.

Access to eculizumab for PNH patients is currently limited to those who meet the restricted criteria as set out by provincial exceptional access programs. Patients with active disease but not meeting criteria should be monitored closely and started on therapy as soon as they are eligible. It remains to be seen if updated and more inclusive reimbursement criteria will be approved in the future, particularly as new therapies become available. Canadian participation in PNH research will hopefully increase the likelihood of providing additional or alternative therapies for our patients. How we manage PNH 5-10 years from now will likely be quite different, with more options for our patients that continue to control the disease while also improving quality of life and reducing treatment burden.

Le support pour cette série de cas est fourni par Alexion, AstraZeneca Rare Disease. 

References

¹ Hillmen P, Lewis SM, Bessler M, Luzzatto L, Dacie JV: Natural history of paroxysmal nocturnal hemoglobinuria. N Engl J Med 1995, 333: 1253–1258. 10.1056/NEJM199511093331904

Annexe : Données pertinentes issues de l’évaluation des besoins – Traitement

Other than anemia, what presenting feature(s) have led to the diagnosis of PNH in your patients?
[Responders selected all that apply]

What is your current standard treatment for PNH? Response included*:
[*The list below is a consolidation of all responses given]

  • Eculizumab (93%)
  • Ultomiris/ second-gen complement inhibitors (7%)
  • Referral to PNH provider (10%)
  • Varies according to patient and symptoms (0%)
  • Observation (0%)
  • Vaccines (0%)
  • Folic acid (0%)

For PNH patients on anticoagulation, do you ever discontinue the anticoagulation?

To what extent do you agree with the following:
[1 being strongly disagree, 3 being neutral and 5 being strongly agre]

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Le support pour cette série de cas est fourni par Alexion, AstraZeneca Rare Disease.